Математическое моделирование газообмена человека для исследования регуляции вентиляции легких

Ермолаев Евгений Сергеевич ORCID: 0000-0001-9325-703X кандидат биологических наук Научный сотрудник; ГНЦ РФ — ИМБП РАН 123007, Россия, г. Москва, Хорошёвское шоссе, 76 А Ermolaev Evgenii Sergeevich PhD in Biology Researcher; SSC RF — IMBP RAS 76 A Khoroshevskoe highway, Moscow, 123007, Russia 1861894@mail.ru Дьяченко Александр Иванович ORCID: 0000-0002-5272-222X доктор технических наук Заведующий лабораторией, ГНЦ РФ ИМБП РАН 123007, Россия, г. Москва, шоссе Хорошёвское, 76А D'yachenko Aleksandr Ivanovich Doctor of Technical Science Head of laboratory, IMBP RAS 76A Khoroshevskoe shosse, Moscow, 123007, Russia alexander-dyachenko@yandex.ru

Шулагин Юрий Алексеевич кандидат биологических наук в.н.с., ГНЦ РФ ИМБП РАН 123007, Россия, г. Москва, шоссе Хорошёвское, 76А Shulagin Yurii Alekseevich PhD in Biology Leading researcher, IMBP RAS 76A Khoroshevskoe shosse, Moscow, 123007, Russia shulagin-yury@yandex.ru

1. ВВЕДЕНИЕ

Центральные и периферические хеморефлексы играют ключевую роль в регуляции легочной вентиляции в ответ на изменение парциального давления СО₂ и О₂ во вдыхаемом воздухе.

В последнее время активно публикуются данные, связанные с влиянием хронической прерывистой гипоксии на регуляцию дыхания, изменениями, возникающими при апноэ во время сна. Кроме того, влияние экстремальных условий, таких как при аварийных работах в шахтах или при глубоководных погружениях, во время космических полетов, а также эффекты микрогравитации могут изменить реакцию системы дыхания на CO₂ и O₂ и другие газы. Особую практическую пользу исследования регуляции дыхания представляют для разработки средств индивидуальной защиты органов дыхания, используемые при различных непригодных для нормальной жизнедеятельности человека условиях, таких как при пожарах, обрушениях шахт и других катастрофах.

Для понимания влияния различных эффектов экстремальных условий на регуляцию дыхания необходимо изучать вентиляционную реакцию на гипоксию и гиперкапнию как в покое, так и в условиях долгосрочного и краткосрочного пребывания в таких условиях.

Характерным примером таких изменений регуляции дыхания в экстремальных условиях может быть влияние на систему дыхания таких физиологических эффектов краткосрочных космических полетов как перераспределение жидких сред организма. Эффекты невесомости можно моделировать и в наземных экспериментах с водной или сухой иммерсией, а также в экспериментах с изменением положения тела ^{[1, 2]}.

Например, исследования вентиляционной реакции на гипоксию и гиперкапнию при различных положениях тела показали, что в горизонтальном положения тела наблюдается прирост внутрипищевого давления в ответ на прирост P_ETCO₂. При этом несмотря на то, что вентиляционная реакция на гипоксию без гиперкапнического стимула снижалась, внутрипищевое давление в ответ на гипоксический стимул остался неизменным ^[3].

Существует множество различных методов исследования вентиляционной реакции, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. В традиционном методе возвратного дыхания испытуемый дышит в небольшой мешок так, что парциальное давление газов в системе мешок-легкие-кровь быстро выравнивается ^[4]. Мы исследовали вентиляционную реакцию на измененные газовые смеси в различных положениях тела, в антиортостатическом положении тела ^[5] и в условиях «сухой» иммерсии ^[6].

При этом с помощью математического моделирования можно оценить изменение парциальных давлений газа в выделенных компартментах организма в ответ на различные внешние воздействия. Моделирование позволяет снизить количество реальных экспериментов в экстремальных условиях или при испытании средств индивидуальной защиты ^[7], а также оценивать время эффективной работы человека в таких условиях. Применение таких имитационных моделей для предсказания поведения физиологических параметров на основе численных решений дифференциальных уравнений может быть полезно для изучения системы управления дыханием ^[8] или при проектирования различных дыхательных аппаратов ^[9].

Первые математические модели «респираторного хемостата» были описаны еще в 1945 году J.S. Gray. Еще через 20 лет F.S.Grodins и G. James представили одно и двух- компартментальные модели для количественной оценки реакции легочной вентиляции в ответ ингаляцию углекислого газа в стационарных условиях при артериальной гипоксемии и метаболических нарушениях в кислотно-щелочном балансе ^[10]. В отличие от модели J.S. Gray, модель F.S. Grodins позволяла исследовать вентиляционную реакцию не только в покое, но и при стационарных физических нагрузках. При этом модели не учитывали транспортные свойства крови при взаимодействии гипоксического и гиперкапнического воздействий, а также все временные задержки хеморефлексов.

Математическая модель E.Magosso и M.Ursino ^[8], которую мы приняли в качестве модели хеморегуляции дыхания для нашей обновленной четырех-компартментальной модели, имеет удобную форму для исследования этих явлений. Например, в 2001 году E.Magosso и M.Ursino изучали эффекты от изменений содержания СО₂ и О₂ в артериальной крови в кардиореспираторной системе с помощью математической модели и получили интересные результаты, которые полезны для анализа и рациональной интерпретации данных о физиологии дыхания человека ^[8]. Модель описывает афферентные пути хеморецепторов, эфферентную симпатическую активность и реакцию ЦНС с помощью дифференциальных уравнений.

Компартментальная математическая модель L.M. Ellwein ^[11] позволяет предсказывать реакцию кардиореспираторной системы на гиперкапнию у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Модель рассчитывает кровяное давление, кровоток и концентрацию газов (CO₂ и O₂) в мозговом, легочном и тканевом компартментах в ответ на ступенчатое воздействие гиперкапнии.

Однако, в перечисленных моделях авторы не исследовали динамику газообмена и кровообращения при возвратном дыхании.

Группа ученых J.Duffin и A.Mohan разработали кусочно-линейную математическую модель центрального и периферического хеморефлекса ^[12]. Модель позволяла оценивать параметры дыхательного хеморефлекса по экспериментальным данным о вентиляционной реакции на изменение газового состава альвеолярного воздуха. Математическая модель J. Duffin ^[12] выделяет 3 независимых составляющих вентиляционного ответа – базальную составляющую, периферический и центральный стимулы, которые описываются простыми уравнениями. Таким образом, существуют некоторые пороги парциального давления СО₂ в артериальной крови и тканях мозга, при достижении которых срабатывают эти составляющие, каждая из этих реакций имеет линейный характер. Однако, для исследования взаимодействия барорефлексов и хеморефлексов в различных условиях положения тела такая модель не удобна.

Математические модели используются для интерпретации физиологических данных об острой реакции кардиореспираторной системы в экстремальных условиях, а также для уточнения противоречивых результатов с целью формулирования единой теоретической основы физиологии кардиореспираторной системы. Используя экспериментальные данные о регуляции дыхания в покое, при гипервентиляции и во время возвратного дыхания, математическое моделирование позволяет предсказать реакцию кардиореспираторной системы в ответ на острые воздействия, что важно для оценки предположительного времени эффективной работы человека в таких условиях.

Целью данной работы было сопоставить результаты математического моделирования вентиляционных реакции на гиперкапнию, полученных различными методами, сравнить их с результатами экспериментов Д.Рида.

2. МЕТОДЫ

Математическая модель описывает газообмен в кардиореспираторной системе человека и внешнего пространства, заданного объема. Модель основана на общих физических представлениях о массообмене и переносе вещества в живых системах, представленных в виде систем с сосредоточенными параметрами.

Рис. 1 – Блок схема четырех компартментальной математической модели газообмена человека при дыхании в покое, гипервентиляции и при возвратном дыхании, в которой артериальная кровь относится к компартменту «легкое», а венозная кровь относится к компартментам «мозг» и «прочие ткани». Отдельные компартменты выделены жирными линиями.

Модель основана на ранее представленной системе уравнений, описывающей вентиляционную реакцию на гипоксию и гиперкапнию при возвратном дыхании ^[13] и описывает общий принцип газообмена между компартментами не только при частном случае воздействия методом возвратного дыхания, но и при любых других условиях, в том числе в покое и гипервентиляции.

2.1. КОМПАРТМЕНТЫ МОДЕЛИ И ОСНОВНЫЕ УРАВНЕНИЯ

В наших предыдущих исследованиях в теле человека было выделено 2 резервуара – «легочный» компартмент и «тканевой» компартмент ^[7]. В настоящем исследовании выделен третий резервуар – «мозговой» компартмент. Четвертый резервуар модели — дыхательный контур (или внешний компартмент), находится вне тела человека, и описывает внешнюю среду – атмосферу или любое другое ограниченное пространство, из которого человек вдыхает и куда выдыхает воздух, в том числе устройства, предназначенные для исследования регуляции дыхания или средства защиты дыхания с соответствующими параметрами температуры, давления, влажности и содержанием вдыхаемых и выдыхаемых газов.

Ранее подобные модели применялись для анализа стационарных и переходных процессов в кардиореспираторной системе в ответ на различные стационарные уровни, а также ступенчатые входные возмущения содержания СО₂ и О₂ ^[14]. Целью таких исследований было получение основных уравнений, описывающих регуляцию дыхания, но не исследование реакции дыхания в измененных условиях, например, как при возвратном дыхании.

Уравнение баланса масс для каждого компартмента и газовой компоненты запишем следующим образом:

где j = T, L, B и S представляют «тканевой», «легочный», «мозговой» и «внешний» компартменты соответственно; i = 1, 2, 3 представляют О₂, СО₂, и смесь прочих газов (азот (N₂) и другие), которые не участвуют в газообмене и химических реакциях, соответственно; t – время; М_ji- количество газа i в компартменте j; J_ji– количество газа i переходящего в компартмент j из любых других компартментов, или выделение и потребление газа i в компартменте j.

Таким образом, математическая модель описывается системой следующих уравнений баланса масс:

«Тканевой» компартмент:

«Легочный» компартмент:

«Мозговой» компартмент:

где C_Tvi, C_Bvi и C_ai– содержание газа i в венозной крови «тканевого» и «мозгового» компартментов и артериальной крови вытекающей из «легочного» компартмента, соответственно; F_ai и F_Ii– это фракционные концентрации газа i в выдыхаемом и вдыхаемом альвеолярном газе (отношение молекул газа i к общему количеству молекул газовой смеси); Q_T – объемная скорость кровотока между «тканевым» и «легочным» компартментом, а Q_B – объемная скорость кровотока между «мозговым» и «легочным» компартментом; V'_AI и V’_AE – это инспираторная и экспираторная альвеолярная вентиляция с учетом V_DC физиологического мертвого пространства (см. уравнение (18)), , не участвующее в газообмене, соответственно; J_Bi - это выделение или потребление газа i в «мозговом» компартменте; J_Ti- это выделение или потребление газа i в «тканевом» компартменте; t₁ и t₃– это время переноса крови от легких к тканям, а именно к «тканевому» и «мозговому» компартментам, соответственно; t₂ и t₄ это соответственно время переноса крови от тканей к легким. Допущение о том, что потребление O₂ и выделение CO₂ в тканях «легочного» компартмента существенно меньше, чем в «тканевом» и «мозговом» компартментах, позволяет исключить из уравнения (3) соответствующие параметры.

В частном, случае, все остальные газовые компоненты за исключением O₂ и CO₂, могут быть исключены из метаболических и химических реакций, а значит J₃=0. Этот частный случай возникает при обычном дыхании воздухом, когда можно пренебречь изменением содержания азота в теле. Изменением содержания азота (и в целом «третьего газа») нельзя пренебречь в условиях гипербарии и гипобарии, т.е. при моделировании подводных и высотных ситуаций, при переходе на дыхание кислородом.

Уравнения, описывающие связь парциального давления газов и их фракционного содержания, имеют вид:

где P_B – полное давление во «внешнем» компартменте; P – давление сухой газовой смеси в вдыхаемом и альвеолярном газе без учета паров воды; P_ki– парциальное давление O₂, СO₂, и N₂ во вдыхаемом и выдыхаемом (альвеолярном) газе; P_H20= 47 мм рт. ст. давление насыщенных паров воды при температуре тела 37°С.

Диффузия газов между легочной кровью и альвеолами описывается следующим уравнением:

где D_Li– диффузионные коэффициенты для i-ого газа, значения которых представлены в Таблице 1 и выбраны из литературных источников ^[15-17].

Фракционное содержание газов во вдыхаемой и выдыхаемой альвеолярной газовой смеси может быть определено посредством уравнений 2–7 и уравнения, описывающего газообмен во «внешнем» компартменте:

«Внешний» компартмент может включать устройства для поглощения и выделения газов, например химический поглотитель СО₂ или регенеративный патрон, производящий О₂ (например, «самоспасатель»), работа которых описывается параметром R_i, в частном случае R_i =0.

Внешняя среда, представленная 4-ым компартментом математической модели может быть ограничена объемом устройства, к которому подключен человек, или объемом закрытого гермообъекта или представлена достаточно большим объемом, условно являющимся атмосферой с соответствующими параметрами температуры, давления, влажности и содержанием газов.

Моделирование дыхательных маневров начинается со спокойного выдоха. В частном случае при моделировании возвратного дыхания полный объем системы, состоящей из альвеолярного пространства, соединительных трубок, маски и рабочего объема емкости для возвратного дыхания составляет от 5 до 40 литров. Например, при дыхании из атмосферы объем «внешнего» компартмента существенно больше объема альвеолярного пространства и в расчетах выбран объем 10 000 литров.

Система из четырех компартментов представляет собой закрытую систему, при этом динамика газов во «внешнем» компартменте подчиняется закону идеального газа.

2.2. СПЕЦИАЛЬНЫЕ УРАВНЕНИЯ

Количество газов в физически растворенной или связанной форме в «легочном» и «тканевом» компартменте можно описать следующими уравнениями ^[18]:

Количество газов в физически растворенной или связанной форме в «мозговом» компартменте описывается следующим уравнением:

где V_LT, V_BT и V_CT объемы легочной, мозговой и прочих тканей человека, соответственно; α_Li растворимость газа i в легочной ткани или тканях «легочного» компартмента; β_Ti и β_Bi растворимость газа i в тканях, в том числе и мозговой ткани или в тканевой составляющей «тканевого» и «мозгового» компартментов, соответственно; V_Lbl, V_Cbl и V_Bbl объем крови в «легочном», «тканевом» и «мозговом» компартментах, соответственно; α_bli растворимость газа i в крови «легочного» компартмента; β_Tbli и β_Bbli растворимость газа i в крови «тканевого» и «мозгового» компартментов, соответственно; N_i относительное сродство к гемоглобину O₂ и CO₂; S^Hb_ai, S^Hb_Tvi и S^Hb_Bvi насыщенность гемоглобина O₂ и CO₂ в артериальной и венозной крови, циркулирующей между компартментами.

Транспортные свойства крови описываются уравнениями Хилла с учетом эффектов Бора и Холдейна ^[19]. Отметим, что были исследованы также варианты описания транспортных свойств крови по G.R.Kelman и A.R.Douglas ^{[20, 21]}. Поскольку расчетные динамики газообмена во всех вариантах описания транспортных свойств были близки, а процедура расчета проще у J.Spencer, то в настоящей работе мы представляем только результаты, полученные с использованием формул по J.Spencer.

Дыхательный цикл задаем как изменение ротового дыхательного потока по тригонометрическому закону:

где ω циклическая частота дыхания; а T_BC длительность дыхательного цикла, включающего вдох и выдох.

Значит мгновенное значение альвеолярного объема V_alv можно выразить через определенный интеграл уравнения (13):

где V_0alv объем газа в альвеолярном пространстве в начальный момент времени при спокойном выдохе;

Ранее A. Ben-Tal представил иерархическую классификацию математических моделей ^[22]. Согласно, этой классификации наша модель относится к моделям с газообменом, газотранспортными свойствами крови и периодическим дыханием. Однако, модели, представленные в работе A. Ben-Tal не описывают обратную связь зависимости вентиляции от уровня О₂ и СО₂ в артериальной крови и не применимы для исследования вентиляционной реакции при возвратном дыхании.

Полная вентиляция V' в модели регулируется периферическим и центральным хеморефлексами, V'_p и V'_c соответственно. Хеморефлексы и зависимости вентиляции, дыхательного объема и частоты от изменения парциального давления CO₂ и O₂ в артериальной крови описываются уравнениями, представленными в работах E.Magosso и M.Ursino ^[8]. В частности, полная вентиляция легких вычисляется следующим образом:

При этом дыхательный объем изменяется с вентиляцией и рассчитывается из полной вентиляции и частоты дыхания

Альвеолярная вентиляция легких вычисляется следующим образом с учетом V_DC физиологического мертвого пространства:

где V'_AI и V’_AE – это инспираторная и экспираторная альвеолярная вентиляция.

Отношение между динамическим давлением в альвеолярном пространстве и скоростью дыхательного потока описывается уравнением F.Rohrer ^[23]:

где ΔP_alv - относительная разница давлений в альвеолярном пространстве и атмосфере; V' скорость дыхательного потока, m₁ и m₂ коэффициенты, характеризующие вязкие и турбулентные составляющие сопротивления дыханию, возникающие при дыхании.

Гиперкапния и гипоксия также стимулируют сердечно сосудистую систему. Изменение скорости кровотока в ответ на гипоксический и гиперкапнический стимулы описаны экспериментально полученными уравнениями, представленными в 2006 году в работе H. Zhou и его соавторов ^[24]:

где Q_j кровоток между «легочным» и «тканевым» компартментом или между «легочным» и «мозговым» компартментом, Q_jrest кровоток в покое, ΔQ_ji – прирост объемной скорости кровотока в ответ на гипоксический или гиперкапнический стимулы.

2.3. ПАРАМЕТРЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ

Начальное количество O₂ и CO₂ в «легочном», «тканевом» и «мозговом» компартментах рассчитываются с помощью уравнений 10, 11 и 12 по соотношениям масс, представленным в работе ^[25]. Начальные значения парциального давления O₂ и CO₂ в артериальной и венозной крови представлены в таблице 1.

Таблица 1

Скорректированные параметры для среднестатистического человека

(исходные данные взяты из литературы).

Потребление O₂ (Jo₂) и выделение CO₂ (Jco₂) в «мозговом» и «тканевом» компартментах равны 60 мл/мин и 56 мл/мин для тканей мозга и 154 мл/мин и 110.4 мл/мин для прочих тканей, соответственно ^[26-28]. В таблице 1 и таблице 2 приведены основные параметры трех компартментов модели, принятые для «среднего человека».

Таблица 2

Исходные данные модели, характеризующие легочную вентиляцию «среднего человека» в покое.

Параметры, характеризующие вентиляционную реакцию, взяты из работы E.Magosso и M.Ursino и скорректированы для соответствия средним значениям вентиляционной реакции испытуемых из экспериментов Д.Рида ^[29].

Общий объем газов в биотехнической системе включающей, дыхательные объемы при полном вдохе, с полностью спущенной смесительной камерой и объемом трубок входящих в устройство для возвратного дыхания составляет от 5 до 40 л ^[29]. Начальная концентрация кислорода в устройстве составляет 20.93%, углекислого газа 0.03%, температура 27°C, а давление в системе составляет 760 мм рт.ст. с учетом паров газа.

Согласно экспериментальным данным Д. Рида в среднем, маневр возвратного дыхания длился 4 мин для возвратного дыхания с маленьким мешком и около 10 мин с большим мешком, а значит и время имитационного моделирования маневра возвратного дыхания с помощью математической модели выбрано соответственно.

2.4. ПАРАМЕТРЫ ЧИСЛЕННОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ПАРАМЕТРОВ МОДЕЛИ

Все расчеты проводились в программном пакете MATLAB R2017b (2017, Mathworks, USA) с использованием автоматического решателя (процедура DDES) с начальным шагом Δt = 0.01 сек для численного решения дифференциальных уравнений.

Математическая модель представляет собой замкнутую систему из 10 обыкновенных дифференциальных уравнений с задержками и 15 алгебраического уравнения.

Анализ чувствительности модели проводился для имитационного моделирования спокойного дыхания, тогда как параметры парциального давления в каждом компартменте уравновешены и не имеют восходящего или нисходящего тренда. Оценивалось изменение среднего значения парциального давления с момента установления равновесия между компартментами, что происходило для всех параметров после 20 тысяч отсчетов имитационного моделирования. Изменение управляющих параметров на 20% в большую или меньшую сторону приводило к изменению равновесного значения парциального давления во всех компартментах и приведено в Таблице 3.

Таблица 3

Анализ чувствительности поведения математической модели на параметры, где J_BO₂, J_BCO₂, J_TO₂, J_TCO₂, Q_Т, Q_B – управляющие параметры, а P_aO₂, P_aCO₂, P_vO₂, P_vCO₂, P_BvO₂, P_BvCO₂ – управляемые параметры.

В таблице 3 рассматривалась чувствительность управляемых параметров к управляющим параметрам в условиях возвратного дыхания на временах порядка десятков минут. Также было обнаружено, что при вариации параметров m_1, m₂, D_Li управляемые параметры почти не изменялись.

Кроме того, проводился анализ чувствительности уравнений (10), (11) и (12) к «емкостным» параметрам, определяющим количество газов в физически растворенной или связанной форме в каждом из компартментов. Оценивалось изменение значения общего количества газа в компартменте в ответ на изменение параметра на 20% в большую или меньшую сторону. Отметим, что при одновременном изменении нескольких управляющих параметров эффект может быть не аддитивным. Результаты приведены в Таблице 4.

Таблица 4

Анализ чувствительности количеств газов в компартментах к величинам объемов и растворимостей газов в компартментах, где V_alv, V_Lbl, V_Cbl, V_Bbl, V_LT, V_CT, V_BT, α_bl, β_bl, α_T, β_T – управляющие параметры, а M_Lо₂, M_Tо₂, M_Bо₂, M_Lсо₂, M_Tсо₂, M_Bсо₂ управляемые параметры.

Существенное влияние на выходные параметры модели оказывают транспортные свойства крови, описываемые уравнениями Хилла с учетом эффектов Бора и Холдейна. В частности, при достижении пороговых значений Ро₂, описывающих гипоксическое воздействие, замедляет рост кривой, описывающей нарастающую гиперкапнию при возвратном дыхании Рсо₂. Эффекты транспортных свойств крови представлены на рисунках 2 и 3 на исследуемых нами диапазонах Ро₂ и Рсо₂, характерных для гипоксии и гиперкапнии при возвратном дыхании.

Рис. 2 – Эффекты транспортных свойств крови. На рисунке изображена зависимость напряжения углекислого газа в крови при соответствующих уровнях гиперкапнии (Рсо₂ равном 20, 30, 40, 50, 70 мм рт. ст.) и постепенном изменении напряжения кислорода в крови. Видно, что при падении напряжения кислорода ниже 80 мм рт. ст. наблюдается резкое изменение поведения кривой описывающей изменения напряжения углекислого газа в крови.

Рис. 3 - Эффекты транспортных свойств крови. На рисунке изображена зависимость концентрации кислорода в крови при соответствующих уровнях парциального давления кислорода (Ро₂ равном 60, 80, 100, 150, 200 мм рт. ст.) и постепенном нарастании гиперкапнии (как при возвратном дыхании). Видно, что рост гиперкапнии, сочетанный гипоксией, сопровождается эффектом «заваливания» кривой, описывающей изменение напряжения кислорода в крови, например, при возвратном дыхании.

Таким образом, при моделировании сочетанных воздействий гипоксии и гиперкапнии при возвратном дыхании могут наблюдаться эффекты взаимного влияния содержаний кислорода и углекислого газа при достижении пороговых значений, описывающих гипоксию или гиперкапнию.

Кроме того, на рисунке 4 представлена чувствительность параметров вентиляции в ответ на длительность численного моделирования возвратного дыхания, демонстрируя инерционный характер математической модели хемочувствительности, описываемой уравнениями, представленными в работах E.Magosso и M.Ursino, и используемой в настоящей работе. Чувствительность оценивалась при отключении уравнений, описывающих газообмен между компартментами, без гипоксического воздействия (в диапазонах Ро₂ и Рсо₂, при которых периферический хеморефлекс отключен). Моделирование осуществлялось при линейном росте гиперкапнии с 40 до 70 мм рт. ст., но с разной скоростью прироста гиперкапнии – 30 мм рт.ст. в течение 3, 5 и 8 минут.

Рис. 4 – Влияние скорости роста Рсо₂ на рост вентиляции в модели E.Magosso и M.Ursino [уравнения 16-18, Appendix, E.Magosso et al. 2001]. По оси абсцисс парциальное давление углекислого газа (мм рт. ст.), по оси ординат вентиляции (л/мин). Представлено моделирование возвратного дыхания до уровня 70 мм рт. ст. при отсутствии гипоксического воздействия в течение 3, 5 и 8 мин. Видно, что для более длительных подходов моделирования при всех прочих одинаковых параметрах (таких как физиологические параметры, характеризующие хеморефлекс, и отсутствие влияния уравнений описывающих газообмен) вентиляция в ответ на нарастающую гиперкапнию более выраженная, таким образом проявляя инерционные свойства центрального хеморефлекса.

2.5. ИМИТАЦИОННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗВРАТНОГО ДЫХАНИЯ ПО МЕТОДУ Д.РИДА

Результаты имитационного моделирования возвратного дыхания были сопоставлены с результатами экспериментов с возвратным дыханием по Д.Риду, описанным в его работах. Д. Рид в своих исследованиях проводил следующие эксперименты ^[29].

Стандартная методика возвратного дыхания по Д.Риду: мешок объемом от 4 до 6 литров для возвратного дыхания наполнен газовой смесью с 7% углекислого газа, 50% кислорода и 43% азота. Испытуемые предварительно были обучены методике, и готовились к эксперименту в течение 30 минут сидя в комфортных условиях, и дышали гипероксической газовой смесью. Исходное парциальное давление вдыхаемого кислорода в мешке до возвратного дыхания было около 350 мм рт. ст. Возвратное дыхание начиналось после максимально выдоха и продолжалось в течение 4х минут.

Период между тестами в сериях экспериментов с возвратным дыханием старались выдерживать равными отрезками и составлял от 6 до 11 минут.

P_ETco₂ регистрировали в пределах от 35 мм рт. ст. до 85 мм рт. ст. с точностью измерения 0.5 мм рт. ст., в то время как P_ETo₂ регистрировали в пределах от 0 мм рт. ст. до 400 мм рт. ст. с точностью измерения 4 мм рт. ст. Полная вентиляция рассчитывалась на 4-х минутных участках времени.

Стационарные методы. Кривые получены в результате 7 экспериментов на 3 испытуемых. Результаты получены двумя методами: а) по 30 минут дыхания гипероксической газовой смесью с 3% и 7% углекислого газа с промежутком спокойного дыхания комнатным воздухом в течение 30 минут; б) по 20 минут дыхания газовыми смесями с 3%, 5% и 7% углекислого газа без промежутков спокойного дыхания Все газовые смеси содержали от 35 до 40% кислорода.

Рис. 5 – Сравнение на плоскости «Рco₂-вентиляция» вентиляционных реакций, полученных в результате моделирования возвратного дыхания и стационарных методов, описанных в работах Д.Рида. По оси абсцисс парциальное давление углекислого газа (мм рт. ст.), по оси ординат вентиляция (л/мин). Представлено моделирование возвратного дыхания до уровня 65 мм рт. ст. при отсутствии гипоксического воздействия и с предварительной гипероксической подготовкой (синяя кривая (x) на графике). Также представлено моделирование вентиляционной реакции, полученной стационарными методами по следующим схемам: а) по 30 минут дыхания газовой смесью с 3% и 7% углекислого газа с промежутком спокойного дыхания в 30 минут (красная кривая (о) на графике); б) по 20 минут дыхания газовыми смесями с 3%, 5% и 7% углекислого газа без промежутков спокойного дыхания (зеленая кривая (о) на графике). Результаты моделирования близки к результатам экспериментов Д.Рида ^[29].

В экспериментах Д.Рида ^[29] получены Средние значения вентиляционной реакции 2.07±0.69 и 2.03±0.41 л/мин/мм рт.ст., вентиляции при 55 мм рт.ст. - 25.43±5.11 и 44.00±7.86 л/мин, и точкой апное - 42.14±2.10 и 33.20±0.95 мм рт. ст. для метода возвратного дыхания и стационарного метода соответственно. Таким образом, и в эксперименте Д. Рида и в наших модельных расчетах величины вентиляционной реакции отличались между методами стационарного и возвратного дыхания незначительно, тогда как положение кривой вентиляционной реакции на плоскости Рco₂-вентиляция, полученной стационарным методом, было существенно выше. Это различие проявляется в том, что значение параметра «точка апноэ», т.е. величина Рco₂ при нулевой вентиляции, полученная путем линейной аппроксимации кривой зависимости вентиляции от Рco₂, меньше для стационарного метода по сравнению с методом возвратного дыхания.

Дополнительную валидацию модели можно произвести на основе сравнения экспериментальных результатов с мешками разных объемов и соответствующих теоретических расчетов.

В экспериментах Д.Ридав тестах возвратного дыхания с различными объемами мешка наблюдались различные скорости роста Р_аco₂, при возвратном дыхании с мешком объемом 40 литров скорость прироста Р_аco₂ снизилась в 2-3 раза по сравнению с возвратным дыханием с мешком объемом 5 литров ^[29].

Рис. 6 – Сравнение вентиляционных реакций, полученных в результате моделирования возвратного дыхания для маленького (5 л) и большого мешка (40 л), описанных в работах Д.Рида. По оси абсцисс парциальное давление углекислого газа (мм рт. ст.), по оси ординат вентиляция (л/мин). Представлено моделирование возвратного дыхания до уровня 65 мм рт. ст. при отсутствии гипоксического воздействия и с предварительной гипероксической подготовкой [Read, 1967].

По данным Д.Рида ^[29] мы нашли средние значения вентиляционной реакции 2.10±0.53 и 3.04±1.82 л/мин/мм рт.ст., вентиляции при 55 мм рт.ст. - 27.43±5.94 и 34.07±7.08 л/мин, вентиляции при 65 мм рт.ст. - 48.44±8.38 и 64.41±23.79 л/мин, и точкой апное - 41.26±4.88 и 42.42±3.18 мм рт. ст. для метода возвратного дыхания с маленьким и большим мешками соответственно, при этом скорость прироста СО2 составляет 6.12±0.57 и 2.00±0.15 мм рт.ст./мин.

Видно, что результаты моделирования близки к результатам экспериментов Д.Рида. Также, как и в экспериментах Д.Рида вентиляционная реакция, полученная при использовании меньшего объема ниже, чем при использовании большого мешка.

Сравнение расчетных и экспериментальных данных приведено в таблице 5 с указанием разброса экспериментальных данных.

Таблица 5

Сравнение вентиляционных реакций, полученных при имитационном моделировании (мод.) и реальных экспериментах Д.Рида (экс.). Сравнивали серии экспериментов с возвратным дыханием стандартным методом (RB) с маленьким мешком, стационарными методами (SS), возвратным дыханием стандартным методом с большим мешком (LB).

Сопоставление результатов численного моделирования с экспериментальными данными Д. Рида показали адекватность математической модели.

Предложенная математическая модель позволяет исследовать вентиляционную реакцию на гипоксию и сочетанную гипоксию и гиперкапнию, газообменные и регуляторные результаты произвольной вентиляции легких. Дополнительно можно включить в модель изменения частоты и глубины характеристик дыхания, эффекты изменения кровотока, легочных объемов, перераспределения жидких сред в результате гравитационных воздействий.

Однако модель имеет определенные допущения и ограничения. Выбор параметров компартментов и начальных значений моделируемых переменных производился на основе различных литературных источников, поэтому нельзя ожидать полного соответствия результатов имитационного моделирования и экспериментальных данных. В частности, транспортные свойства крови (к которым поведение модели довольно чувствительно) могут отличаться от заданных в используемых алгоритмах. Кроме того, экспериментальные данные получают с участием различных групп испытуемых, полный набор необходимых параметров которых остается неизвестным.

Валидация математической модели была ограничена экспериментальными данными, полученными в экспериментах Д. Рида.

В будущем предполагается валидация модели с помощью более широкого набора экспериментов на одной и той же выборке испытуемых, в различных положения тела и под влиянием эффектов микрогравитации. Кроме того, требуется валидация математической модели на экспериментальных данных, полученных в опытах с гипоксией. Также необходимо максимально внимательно исследовать транспортные свойства крови испытуемых для адекватного численного моделирования экспериментов.

3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Математическая модель описывает динамику содержания СО₂, О₂ и других газов в 3-х компартментах биологической системы и внешней средой, представленной 4-ым «внешним» компартментом математической модели. Внешняя среда может быть ограничена объемом устройства, к которому подключен человек, или объемом закрытого гермообъекта или представлена достаточно большим объемом, условно являющимся атмосферой с соответствующими параметрами температуры, давления, влажности и содержанием газов.

В рамках исследования были промоделированы стационарный метод исследования регуляции вентиляции и возвратное дыхание. В рамках исследования проанализирована чувствительность параметров модели. Вентиляционная реакция на гиперкапнию качественно изменяется в соответствие с экспериментальными данными.

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Работа поддержана программой фундаментальных исследований ГНЦ РФ – ИМБП РАН (тема FMFR-2024-0038).